Истории|Материалы

Повторение — мать учения

По настоятельной письменной просьбе производителя арбидола Esquire публикует еще одну статью о том, что эти таблетки не эффективны.

После того как в Esquire №59 была опубликована статья «Палка в колеса», посвященная неэффективным и потенциально вредным лекарствам, которые продаются в российских аптеках без рецепта, в редакцию пришло письмо от производителя препарата арбидол — ОАО «Фармстандарт». По мнению компании, несколько фактов, приведенных в статье, «не соответствуют действительности». Редакция публикует все претензии «Фармстандарта» (орфография оригинала сохранена), а доктор медицинских наук, президент Межрегионального общества специалистов доказательной медицины Василий Власов оценивает их обоснованность.

Esquire №65

«Иммуномодулятор, используется для профилактики и лечения простуды и гриппа».

«Фармстандарт»:

«Арбидол не является иммуномодулятором, а является противовирусным препаратом, что прямо указано в инструкции по медицинскому применению препарата».

Василий Власов:

«Арбидол значился и значится в самых уважаемых источниках информации как субстанция, принадлежащая к разным фармакологическим группам (что само по себе странно). Однако справочник „Регистр лекарственных средств России“ дает на первом месте группу „иммуномодуляторы“. На сайте компании „Фармстандарт“ препарат называется „противовирусным средством, оказывающим иммуномодулирующее... действие“. Это рекламное утверждение компании подтверждается тем, как препарат классифицировали его исследователи:

Амарян М.П. и др. Изучение иммуномодулирующей активности арбидола // Русский медицинский журнал, 2001, Т. 9, № 16-17, с. 728. Глушков Р.Г. и др. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола // Вестник РАМН, 1999, № 3, с. З6-40. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Арбидол — иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. // Москва, Тимотек, 1999. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer // Drug of the Future, 1992, № 17, р. 1079-1081.

В инструкции, утвержденной при регистрации к препарату Р N003610/01-100507, он называется „противовирусное и иммуностимулирующее средство. Код АТХ: [L03AX]“. В Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, подготовленном Минздравсоцразвития РФ (действовал на момент подготовки статьи), препарат отнесен к „другим иммуностимуляторам“, код АТХ: [L03AX]. Редакция ориентировалась на классификацию, избранную правительством».

Esquire № 59:

«В международной медицинской базе данных Medline с 1964 года содержится 4 публикации, посвященные испытаниям арбидола. Две из них (2008 год) описывают исследования Л.В. Ко­ло­бухиной в трех группах по 100 человек, согласно которым иммуномодулятор виферон оказался эффективнее арбидола. Другое исследование, проведенное Т.А. Семененко в 2005 году на 125 пациентах, обнаружило, что у группы, принимавшей арбидол, титры антител к гриппу растут быстрее, но значимые клинические эффекты описаны не были».

«Фармстандарт»:

«В международной медицинской базе данных Medline содержится более 55 ссылок на абстракты статей посвященных исследованию Арбидола, из них: 38 абстрактов статей о доклиническом изучении Арбидола и 17 абстрактов о клиническом изучении Арбидола».

Василий Власов:

«Действительно, в базе Med­line содержится множество ссылок на статьи, которые касаются исследований арбидола. Иногда они содержат абстракты (резюме статей), иногда — нет, но большая часть статей — не испытания действенности препарата. Как пояснено в опубликованной Esquire статье «Палка в колеса» и, безусловно, хорошо известно руководителям компании «Фармстандарт», только сравнительные испытания дают доказательства действенности (efficacy) лекарства.

Еще в 2007 году президиум Формулярного комитета Российской академии медицинских наук принял резолюцию, в которой говорилось следующее: «Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны и осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обес­печения, предлагает: немедленно изъять из Перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО (дополнительное лекарственное обеспечение. — Esquire), устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — церебролизин, триметазидин, хондроитин сульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол...».

Esquire № 59:

«Согласно третьему исследованию, проведенному в 2004 году в Китае, 232 пациентам с простудными симптомами арбидол не помогал».

«Фармстандарт»:

«В статье „Эффективность и безопасность Арбидола в лечении гриппа“, написанная по результатам исследования, проведенного Department of Respiratory Desease, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Bejing 100730, China. Результат которого показал, что Арбидол признан эффективным препаратом и допустим для лечения простуды и гриппа».

Василий Власов:

«Компания «Фармстандарт» утверждает, что «результат... показал» и что «признан эффективным». Нельзя отказать кому-то в праве что-либо признавать и в том, чтобы соглашаться, что ему что-то показано. К китайским исследованиям вообще надо относиться с большой осторожностью. Показано: что бы китайцы ни исследовали, они всегда получают положительные результаты. Почти в 100% случаев.

Вот что можно понять, внимательно изучив абстракт статьи, который утверждает, что положительный эффект от арбидола был обнаружен. Набирали добровольцев 18-65 лет, обратившихся в течение первых 36 часов от начала симптомов гриппоподобного заболевания с температурой от 37,80С во время вспышки гриппа. Участников рандомизировали в группу, получавшую арбидол (А, 200 mg три раза в день, всего 5 дней) или плацебо. Результаты: всего набрали вроде бы 232 человека, но если сложить участников двух групп (113 arbidol, 109 placebo), получается на десять человек меньше. Куда подевались эти десятеро — загадка. Зато нам сообщают, что из исследования выбыли 12 человек (9,48%), а 210 его завершили. Проведен анализ только 210 завершивших исследование (per protocol, или PP-группа, 102 arbidol, 108 placebo).

Внимание: это первый трюк. Такой анализ — людей, завершивших исследование по плану, а не всех включенных (PP-анализ) — обычно приводит к завышению измеряемой действенности вмешательства, в приличных журналах статьи с таким анализом последние 20 лет почти не публикуют. «Выбывшие» пациенты — это обычно неслучайные люди. Например, в этом исследовании выбыли преимущественно участники в группе арбидола (11 человек — против 1 в группе плацебо).

По лабораторным тестам, проведенным по завершении исследования, из 210 выделили группу в 125 человек, которые переболели именно гриппом (59 arbidol, 66 placebo). Приводятся данные только по этим людям, болевшим гриппом. Якобы болезнь у них протекала легче и завершалась быстрее на арбидоле (72,00 часа при 95-процентном доверительном интервале (CI) 66,00-78,00 часа), а не на плацебо (96,00 часа при 95% CI 87,46-104,54 часа). Поясним, что доверительным интервалом называется интервал, в котором с вероятностью 95% находится истинная величина. Далее идет упоминание о снижении тяжести, вполне расплывчатое, которое мы опустим, а затем говорится: «Для PP-участников были получены подобные результаты».

Второй трюк: авторы сначала описали РР-группу, и читатель может подумать, что ему представляют результаты анализа в РР-группе (дефектные сами по себе, как указано выше). Ан нет! Представляются данные только о лицах, у которых нашли нарастание антител к вирусу гриппа.

Таким образом, в исследование набрали 222 человека, а данные представляют о 125. Утверждение «для PP-участников были получены подобные результаты» примем на веру. Только вот почему-то авторы его не привели. Возможно, потому, что эти результаты (подобные) были бы хуже, может быть, даже статистически незначимы? А врачам и больным хотелось бы не РР-анализ, а результаты ITT-анализа. Так его авторы даже и не обещали.

Итого: исследование выглядит правдоподобно настолько, что можно поверить, что оно действительно проводилось, однако его результаты подвергнуты манипуляциям, ставящим под сомнение все результаты. Для здоровых (пока) скептиков добавлю: посмотрите, в конце концов сравнивали исходы у 59 и 66 человек. На таком количестве людей исследования разрешенных к использованию лекарств для распространенных болезней — нонсенс. Должны быть по крайней мере сотни участников. Еще для скептиков: есть статистическая значимость (вычислительная оценка вероятности того, что эффект лекарства действительно существует) и есть размер эффекта. Для поверхностного читателя на первом месте статистическая значимость: «Ооо! P<0,05!» (такое значение статистического уровня значимости (p-уровня) свидетельствует: вероятность того, что найденная в выборке зависимость лишь случайна, ниже 5%. — Esquire). Но присмотритесь. Нам сообщают, что у принимавших арбидол больных гриппом длительность болезни сократилась всего на сутки. То есть даже после всех мыслимых манипуляций и достижения формальной статистической значимости результат (если он вообще есть) клинически ничтожен.

Полагаю, что текст в жур­нале Esquire можно считать вполне правильным: применительно к пациентам с простудными симптомами эффективность не доказана. Возможно, препарат действует против болезни, вызываемой вирусом гриппа, однако, поскольку это только одно исследование, на малом числе пациентов, и в нем не указано, какой грипп выявлялся у больных (противогриппозные препараты обычно помогают при гриппе, например А, и не помогают — при В), даже его действенность при лечении гриппа остается сомнительной».

Esquire № 59:

«Арбидол остается малоисследованным препаратом, — говорит профессор Василий Власов».

«Фармстандарт»:

«При регистрации лекарственного препарата Арбидол было проведено 16 регистрационных исследований, в которых участвовало 2237 человек. Данные, полученные в клинических исследованиях, были также подтверждены в обширных пострегистрационных исследованиях и программах клинического наблюдения, охвативших более 11 000 пациентов».

Василий Власов:

«Ни автор статьи, ни эксперт (я) не выражали сомнения в законности регистрации препарата и объеме проведенных для этого работ. Но факт остается фактом: рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаний арбидола ничтожно мало. В декабре 2010 года главный клинический фармаколог Минздравсоцразвития РФ Владимир Петров заявил: «Оказалось, что препарат (арбидол. — Esquire) действительно является эффективным». Было бы интересно ознакомиться с результатами доброкачественного испытания препарата, если таковое наконец проведено».