Безопасность и эффективность «Спутника V»: что мы узнали из впервые опубликованного исследования вакцины
Безопасность и эффективность «Спутника V»: что мы узнали из впервые опубликованного исследования вакцины
2 февраля в одном из самых авторитетных медицинских научных журналов мира The Lancet были опубликованы промежуточные результаты третьей фазы клинических испытаний (КИ) вакцины «Спутник V». Судя по опубликованным данным, российский препарат от ковида доказал свою эффективность и безопасность. Как проводилось исследование и как публикацию в The Lancet восприняли на Западе, рассказывает Елена Савинова, автор блога «О прививках без истерик» («Телеграм», ВК, ФБ, «Инстаграм»), соучредительница АНО по развитию и поддержке вакцинопрофилактики «Коллективный иммунитет».
Хронология вакцин и пиар «Спутника V»
11 августа 2020 года Владимир Путин на совещании с членами правительства заявил, что Россия первой в мире зарегистрировала вакцину от ковида. Это вызвало волну критики как в российских, так и в зарубежных СМИ: Кремль обвинили в пропаганде, а поспешность, с которой была зарегистрирована вакцина, вызвала сомнения в ее безопасности и эффективности.
Как видно из графика, действительно, среди четырех самых распространенных в обороте вакцин «Спутник V» является единственным препаратом, который получил регистрацию еще до старта третьей фазы клинических испытаний (ключевой этап исследований, когда вакцина тестируется на десятках тысяч добровольцев разных групп. — Правила жизни).
Однако фактически «Спутник V» стал использоваться лишь в декабре, через три месяца после начала третьей фазы КИ и через четыре месяца после получения регистрационного удостоверения. Публикация с предварительными результатами III фазы КИ вышла 2 февраля — то есть через два месяца после того, как препарат поступил в гражданский оборот.
Нельзя сказать, что Центр Гамалеи (разработчик «Спутника V») тянул с публикацией исследования: как видно, между стартом третьей фазы КИ и публикацией прошло пять месяцев — столько же времени потребовалось компании Moderna, а AstraZeneca / Oxford и Pfizer / BioNTech опубликовали предварительные результаты через шесть и семь месяцев после начала третьей фазы.
Громкие заявления о «первой в мире зарегистрированной вакцине от коронавируса» являются скорее политическим ходом, и они не способствуют поддержке приверженности вакцинации непосредственно у граждан. Однако огрехи государственного пиара вакцины не стоит переносить на саму вакцину: предварительные результаты третьей фазы КИ убедительно доказывают ее эффективность и безопасность.
Публикация по «Спутнику V» в Lancet
ЧИСЛО УЧАСТНИКОВ И ВРЕМЯ НАБЛЮДЕНИЯ
«Спутник V» — это вторая векторная вакцина, для которой уже известны предварительные результаты третьей фазы КИ. Первой стала ChAdOx1 (AstraZeneca / Oxford). Данные по эффективности проанализированы для «Спутника V» по 19 866 испытуемым, в то время как для ChAdOx1 — по 11 636.
Точного времени наблюдения за участниками вакцинации в человеко-днях для «Спутника V» нет; в исследовании упоминается лишь медиана времени наблюдения — она составила 48 дней после первой дозы. При этом вакцину на предмет эффективности начали анализировать через 21 день после первой дозы — выходит, что медиана по времени наблюдения за участниками, которое использовалось в расчете эффективности, составила 27 дней.
В то же время для вакцины ChAdOx1 (AstraZeneca / Oxford) известно точное время наблюдения в человеко-днях: 248 229 дней в группе вакцины и 247 228 дней в группе плацебо. Абсолютное число в человеко-днях получается, когда последовательно складывают числа, соответствующие длительности наблюдения за каждым испытуемым: например, один человек предоставлял данные в течение 40 дней, другой — в течение 50, третий — в течение 60. Все эти числа складываются, и получаются человеко-дни.
Если поделить число человеко-дней на число участников, то получится, что арифметическое среднее наблюдения составляет 43 дня для группы вакцины и 42 дня для группы плацебо в исследовании ChAdOx1. Только эффективность этой вакцины анализировали начиная с 15-го дня после получения второй дозы, а не с первого дня после второй дозы, как в случае со «Спутником V». Получается, что в расчет эффективности «Спутника» попали более ранние данные, а также за участниками наблюдали, скорее всего, более короткое время.
Чтобы нивелировать влияние разного времени наблюдения, в эпидемиологии для расчета эффективности могут пользоваться формулами, учитывающими разное время наблюдения: с использованием отношения рисков (hazard ratio) или отношения инцидентностей. Также коррекция по времени наблюдения может происходить при статистическом анализе, как это было сделано для ChAdOx1. Формула расчета эффективности «Спутника V» не учитывает разное время наблюдения, так как использует отношение шансов. О том, проводилась ли корректировка по времени при статистическом анализе, ничего не указано. Скорее всего, для вычисления эффективности были использованы данные, собранные за весь период наблюдения нарастающим итогом.
Как проходили испытания «Спутника V»
Из 35 963 участников КИ 21 977 были рандомизированы и распределены по группам вакцины и плацебо: 16 501 участник в группе вакцины и 5476 — в группе плацебо. Плацебо представляло собой раствор, по составу аналогичный вакцине-кандидату, только без собственно действующего вещества.
По разным причинам — ошибки во введении препарата, ошибки в дате введения второй вакцины и прочим — из испытания выбыли еще 115 человек. Затем 1996 человек не получили вторую дозу вакцины или плацебо. Итого данные об эффективности изучались для 14 964 человек в группе вакцины и 4902 человек — в группе плацебо.
В общий анализ безопасности были включены 9258 человек из группы вакцины и 3038 человек из группы плацебо (тут число меньше, чем в анализе эффективности, так как часть данных о безопасности на основании дневников, которые заполняли участники, не была верифицирована). Наконец, для небольшого числа участников дополнительно изучалась еще и иммуногенность, в том числе клеточный иммунитет.
Предварительные результаты фазы 3 опубликованы на данный момент только для тех испытаний, которые проходили в Москве. Также зарегистрированы КИ фазы 2/3 или 3 в ОАЭ, Венесуэле и Индии, но по этим испытаниям данных еще нет.
Как мы писали в прошлом материале, в декабре было объявлено об остановке набора участников в исследование. Завершение испытаний запланировано в мае этого года: к этому моменту должны будут быть проанализированы все данные в соответствии с планом.
Результаты исследования
Эффективность
Одно из основных отличий исследования «Спутника V» от уже опубликованных по другим вакцинам заключается в том, что эффективность «Спутника V» в идеальных условиях (efficacy) оценивали начиная с 21-го дня после получения первой дозы, а не через 7–14 дней после получения второй, как для остальных вакцин (впрочем, для вакцины ChAdOx1 опубликован дополнительный анализ эффективности с такой же конечной точкой, которую использовал Центр Гамалеи). Через 21 день после первой дозы испытуемые должны были получить вторую дозу (и большинство участников пришли в срок).
Также в день скрининга перед получением первой дозы и в день получения второй дозы у них брали мазок для анализа по методу ПЦР. Те, у кого результат был положительным, исключались из анализа эффективности. При этом формулировка в протоколе хоть и не говорила прямо, но все же позволяла оценить эффективность вакцины в предотвращении бессимптомного носительства. Однако эти результаты, несмотря на техническую возможность анализа, представлены не были, как и в случае с вакциной mRNA-1273 компании Moderna. Единственными разработчиками, которые опубликовали данные об эффективности вакцины в предотвращении бессимптомного носительства, остаются AstraZeneca / Oxford.
В первой таблице видно, что если проводить анализ эффективности вакцины начиная с 21-го дня после первой дозы, то «Спутник V» оказывается эффективнее другой векторной вакцины — ChAdOx1. Во второй таблице собраны данные об эффективности всех вакцин, по которым опубликованы результаты третьей фазы КИ, для молодых взрослых и взрослых среднего возраста. Важно помнить, что это разные исследования, которые имеют разный дизайн по времени наблюдения за участниками, тому, как их делили на возрастные группы, и другим признакам.
Как проводился статистический анализ эффективности: чуть подробнее и сложнее*
*Вы можете пропустить этот раздел и сразу перейти к абзацу про безопасность вакцины
В статистическом анализе эффективности вычисляли не только доверительный интервал (который показывает, в каком диапазоне будут находиться значения с заданной вероятностью), но также и P-значение. Последнее позволяет поддержать или отвергнуть так называемую нулевую гипотезу. За нулевую гипотезу в исследовании эффективности вакцины берется утверждение такого вида: «Эффективность вакцины составляет 33 %» (технически число процентов может быть любым). Затем проводится статистический анализ, когда вычисляется вероятность того, что эффективность будет меньше 33 % (значения из нулевой гипотезы), равна ему или больше его. Чем ниже вероятность того, что эффективность вакцины будет меньше 33 % (то есть чем меньше P-значение), тем большую статистическую достоверность имеют полученные данные. Среди всех опубликованных исследований P-значения вычислялись пока только для «Спутника V».
Однако уповать на одни лишь невысокие P-значения не стоит — важно понимать, что именно берется за нулевую гипотезу. В качестве нулевой гипотезы для «Спутника V» было использовано предположение о том, что отношение шансов будет составлять 0,67. Отношение шансов — один из параметров, с помощью которого можно вычислить эффективность вакцины. Оно рассчитывается так:
число заболевших в группе вакцины / число незаболевших в группе вакцины
число заболевших в группе плацебо / число незаболевших в группе плацебо
отношение шансов =
При отношении шансов, равном 0,67, эффективность вакцины составляет 33 %, то есть это означает, что шанс заболеть у привитых на 33 % меньше, чем у непривитых. Стоит отметить, что в исследовании «Спутника V» для нулевой гипотезы выбрано довольно низкое значение эффективности. Так, в исследовании эффективности однодозового применения вакцины против вируса папилломы человека (подробно об этой инфекции и вакцинации можно прочитать в спецпроекте «Прививки от рака») в качестве нулевой гипотезы использовалась эффективность схемы вакцинации в 80 %.
Впрочем, в условиях пандемии разумно использовать более низкие значения. В препринте статьи, где описываются модели того, как оценивать эффективность вакцин от ковида, в качестве нулевой гипотезы тоже берется эффективность 30 %. В выборе этого значения авторы опираются, в свою очередь, на руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), где говорится, что для оценки первичных конечных точек нижняя граница доверительного интервала в статистическом анализе должна быть 30 %.
БЕЗОПАСНОСТЬ
Стоит помнить, что данные о безопасности лекарств и вакцин, в частности, собираются в первую очередь хронологически. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений (НЯ) не устанавливается причинная связь между получением вакцины и возникновением НЯ (но это делается для серьезных НЯ), поэтому даже та частота НЯ, о которой отчитываются в исследованиях и которую указывают в инструкции, не говорит о том, что все они были вызваны получением вакцины.
В анализе серьезных НЯ для «Спутника V» приняли участие 21 862 человека, получивших хотя бы одну дозу вакцины-кандидата или плацебо, из которых у 68 человек было зарегистрировано 70 серьезных НЯ, не связанных с ковидом. При этом ни одно из НЯ не было связано с вакцинацией.
Справедливые претензии к исследованию
Первое справедливое замечание — это отсутствие опубликованного протокола исследования (протокол, по которому проводится КИ. Сначала составляется протокол, затем запускается КИ. — Правила жизни). В сопроводительном материале к исследованию «Спутника V», который мог бы содержать протокол, есть только состав, классификация тяжести ковида, результаты анализа иммуногенности и безопасности вакцины. Самого подробного протокола там нет. Для сравнения: сопроводительные материалы к ChAdOx1 содержат более 600 страниц, в том числе протокол.
Вторая претензия связана с первой и заключается в том, что в тексте исследования нет определения того, что считалось подтвержденным ковидом. Определение должно было быть в протоколе, также оно может быть указано в тексте публикации. В случае со «Спутником» определения в тексте нет, а протокол не опубликован, — соответственно, невозможно сказать точно, что считалось подтвержденным ковидом.
Касательно определения ковида в исследовании написано следующее: «Когда возникало подозрение на ковид, состояние участников оценивалось в соответствии с диагностическими протоколами по ковиду, включая анализ по методу ПЦР в центральной московской лаборатории». При этом в данном утверждении нет ссылки на конкретный протокол. Невозможно понять, идет ли здесь речь о протоколе исследования или же о каком-то конкретном независимом протоколе диагностики ковида. Далее упоминается второе приложение сопроводительных материалов, где указаны критерии тяжести ковида — от легкого до крайне тяжелого течения. Можно предположить, что подтвержденным ковидом считалось заболевание с положительным результатом ПЦР и одним из симптомов, перечисленных для легкого течения, но точно сказать нельзя.
Стоит отметить, что среди всех российских вакцин именно о «Спутнике V» мы знаем уже немало.
Открытость исследований
Полноценно сравнить данные для разных вакцин можно будет только в том случае, если все производители предоставят обезличенный доступ к своим базам данных, откуда можно будет получить информацию о том, когда именно заболевали участники испытаний и к каким группам по возрасту, наличию или отсутствию хронических заболеваний и прочим параметрам они относились.
В полностью открытый доступ ни один разработчик вакцины такие данные не выкладывает. Pfizer / BioNTech готовы предоставить их уже сейчас по запросу, который будет оцениваться непосредственно производителями на предмет научности плана исследования и достижений авторов. Все остальные разработчики готовы предоставить свои базы данных лишь после окончания клинических испытаний и тоже по запросу.
Что говорят об исследовании на Западе
Комментарий к исследованию, который вышел в The Lancet в день публикации исследования, оценивает вакцину положительно. В нем заявляется следующее: «Разработка вакцины "Спутник V" подвергалась критике за неподобающую поспешность, действие в обход правил и отсутствие прозрачности. Но результаты, о которых сообщается в исследовании, вполне ясные; также были продемонстрированы научные принципы вакцинации, что означает следующее: еще одна вакцина становится способом борьбы снизить заболеваемость ковидом».
6 февраля на Bloomberg вышла статья с заголовком «Некогда презираемая путинская вакцина стала фаворитом в борьбе с пандемией». Как сообщает ее автор Генри Мейер, «страны выстраиваются в очередь за поставками "Спутника V" после публикации результатов, прошедших научную рецензию». Также «по меньшей мере 20 стран одобрили вакцинацию ["Спутником V"], включая страну — член ЕС Венгрию, в то время как ключевые рынки вроде Бразилии и Индии близки к регистрации».
В немецком медицинском СМИ Deutsches Äzrteblatt сообщается о словах канцлера Ангелы Меркель, которая заявила, что в ЕС будет приветствоваться любая вакцина, но для регистрации производитель должен будет предоставить Европейскому агентству лекарственных средств все данные — дополнительно к тем, что опубликованы в The Lancet. Меркель добавила, что в исследовании российской вакцины опубликованы хорошие данные.
Более того, в той же статье цитируются слова министра здравоохранения Германии Йенса Шпана о том, что уже обсуждаются возможности производства российской вакцины в Европе. «Также мы можем оказать поддержку производству вакцины, которая еще не зарегистрирована или вообще не зарегистрирована в Европе», — сказал Шпан. В том числе обсуждаются возможности локализации производства вакцины в IDT Biologika в немецком Дессау.
Германия испытывает недостаток в вакцине Comirnaty, которая в Германии же и производится. В первую очередь просто не хватает производственных мощностей: о дефицитах поставок сообщается как для Comirnaty, так и для ChAdOx1. Также по программе COVAX, в которой Германия участвует как член ЕС, предусмотрено справедливое распределение вакцин между разными странами, включая те, которые не имеют собственного производства вакцин. Поэтому возможность получить в скором времени еще одну вакцину горячо приветствуется в Германии, где люди недовольны слишком медленной организацией вакцинации.
Впрочем, директор департамента разработки самой IDT Biologika Андреас Нойберт так реагирует на ожидания локализовать производство «Спутника V» уже через четыре-пять месяцев: «Время — это то, чего у нас не хватает. Для каждого процесса, который я организовываю, для каждого контроля качества, для каждой процедуры, которую я организовываю, я должен запланировать соответствующее время. Если у меня нет этого времени, то просто ничего не получится».
Выводы
В спорте есть понятие гандикапа, когда лидер гонки по результатам предыдущих этапов стартует раньше остальных и тем самым получает преимущество. В публикациях исследований ковидных вакцин всё наоборот: гандикап у тех разработчиков, которые опубликуют свои результаты позже, так как тем самым они получают возможность учесть недостатки и критику предыдущих исследований.
Так, в качестве первичной конечной точки для «Спутника V» были выбраны те заболевания для анализа эффективности, которые произошли начиная с 21-го дня после первой дозы, так как это очень выгодно смотрится на фоне другой векторной вакцины ChAdOx1, которая, напомним, первой опубликовала результаты и предоставила результаты нескольких анализов эффективности, в том числе с конечной точкой с отсчетом с того самого 21-го дня. Также обращает на себя внимание выбор сразу двух способов доказательства статистической достоверности результатов, включая P-значение с довольно мягкой нулевой гипотезой. Однако здесь нет признаков фальсификаций — всё это является справедливой игрой.
Несмотря на далеко не лучший пиар «Спутника V» со стороны государства, наличие проблем в организации вакцинации, а также некоторые комментарии к исследованию, для самой вакцины убедительно доказаны как ее эффективность, так и безопасность. Да, что касается всех ковидных вакцин, то данных о предотвращении бессимптомного ковида либо нет, либо они есть, но оставляют желать лучшего. Но даже если эффективность в предотвращении бессимптомного течения ковида будет невысокой, то остается исходить из предположения, что вакцинация сама по себе может влиять на эволюцию вируса, как это изучалось для вакцин от гриппа. Вакцинация от ковида — это наш шанс на более скорое возвращение в нормальную жизнь, чем без нее.
Иллюстрации: rawpixel